在《问道手游》中，以下BOSS被认为是较难的挑战：

战神 ：战神会携带9个副将，并且随着血量的降低，战神还有几率复活死掉的副将。因此，挑战战神通常需要持久战，先击杀战神，再杀副将。

鬼差：

鬼差需要高配置的队伍才能稳过，包括高道高忽视体敏木、高武学斗魔蜥、体敏雪狐和敏力金等。具体的打法包括五系封秒辅助、小鬼拉血、不要尝试用道，需要特殊的队伍配置。

星君

天权、开阳星君：

高伤害、速度慢，需要先把人物打死，或者先杀宝宝。

天枢纽星君：高速、高伤、擅长障碍技能，建议先把宠物杀死，再杀人。

天矶星君：高血、抗物理、反震，建议带法宝宝，先杀宝宝，再杀人。

天璇星君：反震、速度中等、伤害一般，比较好杀。

玉衡星君：伤害、速度都平平，血量中高，建议先带法宝宝杀死宠物，物理宝宝掠阵。

摇光星君：高速度、高伤害、低血量，建议带一个比自己速度快的宝宝，给人物加血。

九天真君：

等级达到120级且飞升仙魔的要求让许多道友望而生畏，需要绝对的实力和策略。

牛魔王：

100级BOSS难度非常高，但有许多技巧可以帮助挑战者成功。

熊猪蝎子：

其中蝎子是最难杀的，其次是猪，最后是熊。

姥姥：

兰若寺副本中的姥姥需要打三次，第三次有反震100%的效果，需要特别注意。

黑山老妖：

兰若寺最后的boss，会带老牛一个，需要高配置的队伍进行挑战。

万年老妖：

虽然手游的万年老妖相对简单，但需要打死所有怪才能胜利。

综合来看， 战神和 鬼差是最难杀的BOSS，因为它们都有复杂的机制和较高的挑战难度。其他如 星君、 九天真君、 牛魔王等BOSS也有一定的难度，需要玩家具备相应的实力和策略。建议玩家在挑战这些BOSS时，提前准备好足够的资源和队伍配置，并研究相应的攻略和技巧。